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La carrera del molnupiravir por convertirse en el primer antiviral oral para tratar el COVID-19

Sociedad 19 de octubre de 2021
El candidato a fármaco de Merck logró reducir un 50% los casos graves en los estudios clínicos de Fase III. Además, se puede administrar a los pacientes en sus casas
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La empresa farmacéutica Merck, dijo que la pastilla antiviral que está desarrollando puede reducir a la mitad las hospitalizaciones y muertes entre las personas con COVID-19.

Si el fármaco recibe autorización de los organismos reguladores, el molnupiravir sería el primer tratamiento antiviral oral para COVID-19, ya que los otros medicamentos actualmente autorizados deben administrarse por vía intravenosa o inyectados.

El gigante farmacéutico Merck, solicitó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) de Estados Unidos la autorización de uso de emergencia de un medicamento de vía oral para tratar el COVID-19.

El comprimido es el molnupiravir, “un medicamento antiviral oral en fase de investigación para el tratamiento del COVID-19 de leve a moderado en adultos que corren el riesgo de evolucionar a COVID-19 grave y/o de ser hospitalizados”, dijo la empresa en un comunicado.

Una pastilla podría hacer que tratar a los pacientes en una etapa temprana de su infección sea mucho más fácil y más efectivo, advirtió una investigación publicada en la revista científica Nature. También podría evitar que los hospitales se desborden, especialmente en lugares donde las tasas de vacunación aún son bajas, como muchos países de ingresos bajos y medianos bajos.

En el estudio del molnupiravir participaron 775 adultos con síntomas leves o moderados de COVID-19 que estaban considerados de alto riesgo para desarrollar un cuadro grave por problemas de salud previos como obesidad, diabetes o enfermedades cardiacas. Entre los que tomaron molnupiravir, el 7,3% fueron hospitalizados o fallecieron al cabo de 30 días, frente al 14,1% del grupo de control.

En la última semana, dos fabricantes de medicamentos indios que probaron molnupiravir genérico de forma independiente en personas con enfermedad moderada debido a COVID-19 buscaron finalizar sus ensayos porque no vieron una “eficacia significativa” para el fármaco experimental, aunque planean continuar los ensayos para personas con enfermedad leve.

Los hallazgos de Merck, que se dieron a conocer en un comunicado de prensa y que los científicos aún no han estudiado detenidamente y se han presentado a los reguladores para su aprobación, se aplicaron a personas con casos leves a moderados de COVID-19 que no fueron hospitalizadas. Un portavoz de Merck señaló que los casos moderados de COVID-19 en India se definen como más graves que en los Estados Unidos e implican hospitalización.

El COVID-19 no es la primera enfermedad causada por un coronavirus que afecta gravemente a los humanos. Pero la epidemia de síndrome respiratorio agudo severo (SARS) de 2002-04 se desvaneció rápidamente y el brote de síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) en 2012 nunca se generalizó, lo que significa que los fabricantes de medicamentos tenían pocos incentivos para desarrollar antivirales contra estas enfermedades.

Entonces, cuando surgieron los primeros casos de COVID-19 a fines de 2019, “no había una cartera de antivirales esperando”, aseguró Saye Khoo, médico de enfermedades infecciosas de la Universidad de Liverpool, Reino Unido, que ha dirigido un ensayo clínico de molnupiravir.

Los esfuerzos iniciales para encontrar tratamientos se centraron en medicamentos ya aprobados por los reguladores, y solo dieron como resultado un ganador: la dexametasona, un esteroide destinado a amortiguar una respuesta inflamatoria exagerada en las personas más enfermas. La FDA no ha autorizado el medicamento para este propósito, pero se usa ampliamente para tratar a las personas más enfermas.

Pero incluso mientras los investigadores se apresuraban a probar medicamentos aprobados, las compañías farmacéuticas y las firmas de biotecnología buscaban en sus bibliotecas cualquier compuesto con actividad antiviral conocida que pudiera detener el coronavirus SARS-CoV-2. Estos antivirales de acción amplia no fueron diseñados específicamente para atacar el SARS-CoV-2, pero parecía mecánicamente factible que pudieran hacerlo. A diferencia de muchos de los medicamentos que se probaron al principio de la pandemia, “existe una justificación científica. Entiendes cómo funcionan“, indicó Jay Luly, director ejecutivo de Enanta Pharmaceuticals, una empresa de Watertown, Massachusetts, que está desarrollando su propio antiviral COVID-19.

Hasta ahora, el remdesivir de Gilead es el único fármaco de este tipo que ha recibido la aprobación de la FDA. Cuando se usa en un entorno hospitalario, su efecto es modesto. En un ensayo de Fase III, los investigadores encontraron que acortó el tiempo de recuperación en una mediana de 5 días. Merck espera que molnupiravir sea el próximo en recibir la autorización.

El molnupiravir comenzó como una posible terapia para el virus de la encefalitis equina venezolana en la empresa sin fines de lucro DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory) de la Universidad de Emory en Atlanta. Pero en 2015, el director ejecutivo de DRIVE, George Painter, se lo ofreció a un colaborador, el virólogo Mark Denison de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee, para realizar pruebas contra los coronavirus. “Me quedé bastante impresionado”, recordó Denison. Descubrió que funcionaba contra múltiples coronavirus: MERS y el virus de la hepatitis de ratón.

Painter también reclutó a su colaborador Plemper para probar el fármaco contra la influenza y el virus respiratorio sincicial. Sin embargo, después de la pandemia, los planes cambiaron. DRIVE otorgó la licencia del compuesto a Ridgeback Biotherapeutics en Miami, Florida. Plemper también cambió a coronavirus y probó el compuesto en hurones.

Silenció la capacidad del virus para replicarse, dijo, pero también suprimió la transmisión del virus de hurones infectados a los no infectados. Los datos de Merck sugieren que eso también podría ser cierto en humanos: el molnupiravir pareció acortar la duración de la infectividad del SARS-CoV-2 en los participantes del ensayo con el virus.

El molnupiravir, como el remdesivir, es un análogo de nucleósido, lo que significa que imita algunos de los componentes básicos del ARN. Pero los compuestos funcionan de formas completamente diferentes. Cuando el SARS-CoV-2 ingresa a una célula, el virus necesita duplicar su genoma de ARN para formar nuevos virus. Remdesivir es un “terminador de cadena”. Impide que la enzima que construye estas “cadenas” de ARN agregue más enlaces. El molnupiravir, por otro lado, se incorpora a las hebras de ARN en crecimiento y, una vez dentro, causa estragos. El compuesto puede cambiar su configuración, a veces imitando al nucleósido citidina y a veces imitando a la uridina. 

Esas cadenas de ARN se convierten en planos defectuosos para la siguiente ronda de genomas virales. En cualquier lugar donde se inserte el compuesto y ocurra ese cambio conformacional, ocurre una mutación puntual, según Plemper. Cuando se acumulan suficientes mutaciones, la población viral colapsa. “Eso es lo que llamamos mutagénesis letal”, explica. “El virus esencialmente muta a sí mismo hasta la muerte”. Y debido a que las mutaciones se acumulan al azar, es difícil que los virus desarrollen resistencia al molnupiravir, otra ventaja del compuesto.

Pero el potencial mutagénico del compuesto en las células humanas, la posibilidad de que pueda incorporarse al ADN, plantea problemas de seguridad, dicen algunos investigadores. Merck aún no ha publicado ningún dato de seguridad detallado, pero “estamos muy convencidos de que el medicamento será seguro si se usa según lo previsto”, dijo Daria Hazuda, vicepresidenta de descubrimiento de enfermedades infecciosas y directora científica de Merck, en un rueda de prensa el viernes pasado.

Se están preparando otros antivirales. Gilead Sciences está desarrollando una versión en píldora de remdesivir. Y Denison sospecha que si el antiviral se administrara a las personas tan pronto como el molnupiravir, cuando los síntomas acaban de aparecer y las cargas virales son altas, sería igualmente eficaz. En un estudio presentado en IDWeek, una reunión virtual de especialistas en enfermedades infecciosas y epidemiólogos celebrada a principios de este mes, los investigadores informaron los resultados de la administración de infusiones de remdesivir a personas en las primeras etapas de COVID-19 todos los días durante tres días. La cantidad de participantes en el estudio fue pequeña, pero el remdesivir pareció reducir las hospitalizaciones en un 87% en personas con alto riesgo de desarrollar COVID-19.

La firma de biotecnología Atea Pharmaceuticals en Boston, Massachusetts, también tiene un antiviral en proceso. Estaba probando un análogo de nucleósido contra la hepatitis C en un estudio clínico cuando surgió el SARS-CoV-2. La pandemia detuvo el juicio, por lo que Atea decidió cambiar su enfoque a COVID-19. Ahora se ha asociado con Roche en Basilea, Suiza, para desarrollar su compuesto.

Pfizer, con sede en la ciudad de Nueva York, también tenía un poco de ventaja. La compañía había estado desarrollando antivirales contra el SARS desde principios de la década de 2000, pero los dejó de lado cuando el brote disminuyó. Los investigadores están probando actualmente una pastilla de un compuesto que tiene un mecanismo de acción similar a las versiones originales. Se encuentra en ensayos de Fase II/III para el tratamiento de personas recién infectadas.

Un antiviral oral eficaz sería un activo increíble en la lucha contra el COVID-19, pero aún no está claro si el molnupiravir será accesible para todos. “¿Estaremos en una situación en la que el precio sea razonable en los países de ingresos bajos y medianos?”, se preguntó Rachel Cohen, directora ejecutiva norteamericana de la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Desatendidas (DNDi, por sus siglas en inglés).

Estados Unidos ha acordado comprar 1,7 millones de cursos de molnupiravir por 1.200 millones de dólares, lo que equivale a unos 700 dólares por curso de 5 días. Eso es mucho menos que el precio del remdesivir o los anticuerpos monoclonales, pero sigue siendo demasiado costoso para gran parte del mundo. Merck, que está desarrollando conjuntamente el compuesto con Ridgeback, ha llegado a acuerdos de licencia con cinco fabricantes indios de medicamentos genéricos. Esos acuerdos permiten a los fabricantes establecer su propio precio en India y otros 100 países de ingresos bajos y medianos bajos.

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